Antonelli si occuperà anche del progetto di ampliamento dell’antico ospedale, costruito a partire dal 1628 all’interno delle mura cittadine dopo la distruzione da parte degli Spagnoli della struttura originaria, un tempo collocata nel borgo Sant’Agabio. Già all’inizio degli anni Venti l’architetto Stefano Ignazio Melchioni interviene sulla struttura, inserendo in tal modo il Pio Luogo in un più generale discorso di decoro urbano ed eleggendolo a tassello della città "nuova" che sta prendendo forma.
Dopo un primo, grandioso progetto (1850), autentico "piano regolatore" del nosocomio, le richieste della committenza vengono ridimensionate. L’Antonelli interviene sulla "grande corsia" ideata dal Melchioni, utilizzandola come punto di aggregazione e progettando un nuovo corpo ad "L", che si collega alla restante porzione di edificio grazie a due corridoi laterali. La struttura è aggiornata sui più moderni criteri di "salubrità" che prevedono l’areazione e l’illuminazione adeguata degli ambienti; un modello di riferimento è l’ospedale torinese di San Luigi Gonzaga, ma non si tralasciano i modernissimi esempi di ospedali a padiglioni separati sorti in Inghilterra e in Francia. La tradizione narra che per questo cantiere, così come per la Cupola, sia stato il meticoloso architetto a curare personalmente la scelta dei materiali.
La pioneristica struttura è ancora oggi in uso, nonostante le "manomissioni", ed ad essa è affidata l’immagine "ufficiale" dell’istituzione novarese; è tuttora facilmente individuabile nella zona interna del complesso, vicino alla chiesa aggiunta negli anni Trenta del secolo scorso.
L’aspetto originario della struttura è ricostruibile grazie ad alcune foto storiche scattate sul primissimo scorcio del secolo scorso da Carlo Anadone, pioniere novarese della tecnica fotografica.